CREA - Centro di Ricerca e Ambulatori

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02/06/2021
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24/02/2021
Congresso Nazionale SOPSI - 24-27 febbraio 2021




 
18/08/2012

POLIMORFISMI DELLE SUBUNITÀ DEL RECETTORE NMDA: NUOVE EVIDENZE DI DISFUNZIONI NEUROTRASMETTITORIALI COMUNI ALLA DISABILITÀ INTELLETTIVA, ALL'AUTISMO ED ALLA SCHIZOFRENIA - PARTE PRIMA

L'acido glutammico è un importante neurotrasmettitore del sistema nervoso centrale. Esercita la sua azione come agonista principale dei recettori NMDA, posizionati sulle membrane postsinaptiche di molte aree cerebrali.
Lo NMDA è un recettore ionotropico, cioè in grado di funzionare esso stesso da canale ionico dopo attivazione da parte del ligando specifico e/o di altri fattori. Lascia fluire ioni Na+ e Ca2+ all'interno del neurone e ioni K+ al suo esterno.
È costituito da svariate subunità, le più interne delle quali costituiscono la parete del canale. Prende il nome dallo N-Metil-D-Aspartato, una molecola che lo regola positivamente una volta legata al suo sito specifico.
Le subunità di questo recettore sono state identificate e clonate: NR1, NR2A-D e NR3A-B. La subunità NR1 si trova in tutte le regioni cerebrali, mentre le subunità NR2A-D sono presenti preferenzialmente nella neocorteccia, nell’ippocampo e nel cervelletto.
La subunità NR1 è sempre presente in tutti i recettori di tipo NMDA e presenta dei siti di asparagina che conferiscono alta capacità di legare ioni magnesio ed alta permeabilità al calcio, caratteristiche indispensabili alla depolarizzazione. Per permettere l'ingresso di calcio ioni il recettore NMDA deve legare, oltre all'agonista principale, un’altra sostanza su un sito allosterico. Nella maggior parte dei casi questa sostanza è la glicina.
L’ingresso di calcio attiva la fosfolipasi A2, la nitrossido-sintetasi e l’ornitina-decarbossilasi, che determinano a loro volta il blocco del magnesio, un potenziamento del rilascio presinaptico e della captazione del glutammato e dell’influsso di calcio ioni.
In uno studio su larga scala condotto dal Consortium on the Genetics of Schizophrenia è stato notato che polimorfismi della subunità NR1, NR2A e NR2B del recettore NMDA si associano spesso alla diagnosi di schizofrenia. Attraverso altre ricerche un importante legame con alterazioni delle subunità di NMDA è stato identificato anche per i disturbi dello spettro autistico. Uno studio post-mortem ha individuato anche uno splicing differenziale di NR1 ed altre analisi di associazione genica hanno rilevato una riduzione della neurotrasmissione NMDA-mediata. Inoltre lavori recenti su topi transgenici (SHANK3, NLGN1, NRXN1, FMRP1, MeCP2, DISC1, RELN) e su roditori esposti in utero a pressioni immunitarie, considerati modelli rispettivamente d'autismo e di rischio autistico, hanno mostrato una ridotta attività di signaling del recettore NMDA.
Mutazioni nocive di NR1, NR2A e NR2B sono state identificate, attraverso studi su ampia scala, anche in persone con disabilità intellettiva.
Considerati tutti insieme, questi risultati indicano che una disfunzione del signaling del recettore NMDA può rappresentare un substrato molecolare comune a diversi disturbi neuropsichiatrici dello sviluppo.

RIFERIMENTI

- Endele S, Rosenberger G, Geider K, Popp B, Tamer C, Stefanova I et al. Mutations in GRIN2A and GRIN2B encoding regulatory subunits of NMDA receptors cause variable neurodevelopmental phenotypes. Nat Genet 2010; 42: 1021-1026.
- Hamdan FF, Gauthier J, Araki Y, Lin DT, Yoshizawa Y, Higashi K et al. Excess of de novo deleterious mutations in genes associated with glutamatergic systems in nonsyndromic intellectual disability. Am J Hum Genet 2011; 88: 306-316.
-Saunders JA, Gandal MJ, Roberts TP, Siegel SJ. NMDA antagonist MK801 recreates auditory electrophysiology disruption present in autism and other neurodevelopmental disorders. Behav Brain Res. 2012 Jul 5;234(2):233-237. [Epub ahead of print]



Marco O. Bertelli