CREA - Centro di Ricerca e Ambulatori

CREA - Centro di Ricerca E Ambulatori è un progetto di ricerca scientifica e di evoluzione scientifico - culturale per la Fondazione San Sebastiano della Misericordia di Firenze.




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04/04/2022
Giornata Mondiale della Consapevolezza dell'Autismo 2022



02/06/2021
X INFO-DAY CREA - giovedì 3 giugno 2021



24/05/2021
Web-Conference organizzato dall'Istituto Superiore di Sanità: 25 Maggio 2021 - ore 14.00



02/04/2021
Consapevolezza 2021 - Diretta Facebook ore 11-13



24/02/2021
Congresso Nazionale SOPSI - 24-27 febbraio 2021




 
27/08/2012

POLIMORFISMI DELLE SUBUNITÀ DEL RECETTORE NMDA: NUOVE EVIDENZE DI DISFUNZIONI NEUROTRASMETTITORIALI COMUNI ALLA DISABILITÀ INTELLETTIVA, ALL'AUTISMO ED ALLA SCHIZOFRENIA - PARTE SECONDA

Polimorfismi delle subunità del recettore NMDA (N-Metil-D-Aspartato) sono stati identificati in persone con schizofrenia, disturbi dello spettro autistico e disabilità intellettiva.
Studi neurofisiologici su queste condizioni cliniche hanno rilevato sincronizzazioni neuronali con frequenze gamma anomale (30–80 Hz) e poco compatibili con un buon funzionamento cognitivo e sensoriale, soprattutto rispetto alla working memory ed al binding percettivo.
Si ritiene infatti che la frequenza elettrica corticale, che prende il nome di oscillazione gamma, sia la risultante della sincronizzazione dei picchi di attività di interneuroni e che abbia un ruolo fondamentale nelle funzioni cognitive di base, come l'attenzione e l'elaborazione sensoriale.
Deficit della sincronizzazione gamma sono stati associati ad alcuni sintomi core della schizofrenia e dei disturbi dello sviluppo intellettivo e relazionale, resistenti ai trattamenti. Tale associazione sembra mediata da un difetto dell'equilibrio fra l'impulso eccitatorio ed inibitorio (E/I) e da disfunzioni del signaling GABAergico, soprattutto a livello degli interneuroni a picco rapido parvalbumina positivi.
Anormalità simili nell'oscillazione gamma possono indicare la presenza di anomalie dei circuiti neuronali comuni a vari disturbi del neurosviluppo e possono rappresentare un nuovo marcatore biologico per trattamenti precoci e specifici.
Un gruppo di ricercatori del Dipartimento di Psichiatria dell'Università di Pennsylvania (Philadelphia) ha recentemente studiato la relazione fra la sincronizzazione gamma, il signaling E/I e i fenotipi comportamentali in topi con ridotta espressione della subunità NR1 del recettore NMDA. In questi animali l'ipofunzione costituzionale di NMDA ha determinato una perdita dell'equilibrio E/I, un aumento dell'eccitabilità delle cellule piramidali ed un depauperamento selettivo degli interneuroni parvalbumina positivi. Le modifiche cellulari nel signaling E/I sono risultate legate a comportamenti target: infatti l'alterazione dell'equilibrio E/I è risultata associata a deficit del rapporto segnale-rumore delle gamma evocate acusticamente e le anormalità delle frequenze gamma hanno predetto deficit della working memory spaziale e delle capacità di scelta sociale. Il baclofen, agonista del recettore GABAB, ha migliorato l'equilibrio E/I, ha riproporzionato il rapporto segnale-rumore delle gamma e ha fatto regredire significamente i deficit comportamentali.
Questi dati confermano l'esistenza di un'attività neuronale corticale di facile rilevazione e di grande rilievo clinico, che può rappresentare un marcatore biologico per gli screening preclinici e le terapie individualizzate del prossimo futuro in un'ampia gamma di disturbi psichiatrici che condivide endofenotipi legati a difetti del signaling del recettore NMDA.

RIFERIMENTI

- Endele S, Rosenberger G, Geider K, Popp B, Tamer C, Stefanova I et al. Mutations in GRIN2A and GRIN2B encoding regulatory subunits of NMDA receptors cause variable neurodevelopmental phenotypes. Nat Genet 2010; 42: 1021–1026.
- Gandal MJ, Sisti J, Klook K, Ortinski PI, Leitman V, Liang Y, Thieu T, Anderson R, Pierce RC, Jonak G, Gur RE, Carlson G, Siegel SJ. GABAB-mediated rescue of altered excitatory-inhibitory balance, gamma synchrony and behavioral deficits following constitutive NMDAR-hypofunction. Transl Psychiatry. 2012 Jul 17;2:e142. doi: 10.1038/tp.2012.69.
- Hamdan FF, Gauthier J, Araki Y, Lin DT, Yoshizawa Y, Higashi K et al. Excess of denovo deleterious mutations in genes associated with glutamatergic systems in nonsyndromic intellectual disability. Am J Hum Genet 2011; 88: 306–316.
- Saunders JA, Gandal MJ, Roberts TP, Siegel SJ. NMDA antagonist MK801 recreates auditory electrophysiology disruption present in autism and other neurodevelopmental disorders. Behav Brain Res. 2012 Jul 5;234(2):233-237. [Epub ahead of print]



Marco O. Bertelli