CREA - Centro di Ricerca e Ambulatori

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04/04/2022
Giornata Mondiale della Consapevolezza dell'Autismo 2022



02/06/2021
X INFO-DAY CREA - giovedì 3 giugno 2021



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Web-Conference organizzato dall'Istituto Superiore di Sanità: 25 Maggio 2021 - ore 14.00



02/04/2021
Consapevolezza 2021 - Diretta Facebook ore 11-13



24/02/2021
Congresso Nazionale SOPSI - 24-27 febbraio 2021




 
07/12/2015

SHANK2 E LOCI GENETICI MULTIPLI NELL’EZIOPATOGENESI DELLA SINAPTOPATIA AUTISTICA

L'esistenza di alterazioni genetiche alla base dei Disturbi dello Spettro Autistico (DSA) trova negli ultimi anni sempre più conferme, tuttavia il pattern di ereditarietà risulta ancora molto complesso ed eterogeneo.
Sono state identificate molte varianti geniche rare che codificano per proteine che agiscono a livello sinaptico, mentre sono ancora poco conosciuti sia gli effetti di tali proteine alterate sulle stesse connessioni sinaptiche, sia le interazioni con altre varianti genetiche ad azione ancora indefinita.
Un articolo pubblicato nel 2012 dai ricercatori dell’Istituto Pasteur-CRS di Genetica Umana e Funzioni Cognitive e dal gruppo di lavoro del Progetto Genoma Autismo, impegnato nell’individuare le variazione genetiche implicate nell’eziopatogenesi del disturbo, descrive l’identificazione di una delezione de novo di 421 kb nel gene SHANK2, che codifica per una proteina implicata nella formazione, nella stabilizzazione e nell’omeostasi delle sinapsi.
Il gruppo di studiosi ha poi sequenziato SHANK2 in 455 pazienti con ASD e 431 controlli e integrato questi risultati con quelli riportati nel 2010 da Berkel e collaboratori (n = 396 pazienti e n = 659 controlli). Le analisi hanno evidenziato un numero significativo di varianti geniche che interessano aminoacidi in 29 su 851 (3,4%) pazienti e in 16 su 1.090 (1,5%) controlli (P = 0,004, OR = 2.37, 95% CI = 1.23-4.70). Inoltre tecniche di coltura cellulare neuronale hanno permesso di rilevare che le varianti identificate nelle persone con DSA hanno presentato una densità sinaptica ridotta rispetto alle varianti identificate nei controlli (P = 0.0013). Analisi più dettagliate svolte su tre pazienti mancanti di una copia del gene SHANK2 hanno messo in evidenza variazioni del numero di copie della regione 15q11-q13, anomalie rare precedentemente associate con altri disturbi neuropsichiatrici. In due casi, è emersa la duplicazione del gene che codifica per il recettore nicotinico CHRNA7 e in un caso la delezione del repressore traduzionale sinaptico CYFIP1.
Gli autori concludono che queste nuove scoperte rappresentano un avanzamento significativo rispetto all’identificazione precedente di delezioni de novo del gene SHANK2 in persone con DSA. Infatti l’insieme di questi risultati marca ulteriormente il valore etiopatogenetico dei geni sinaptici, attribuendo particolare valore ai geni modificatori putativi e attraverso questi, al coinvolgimento di loci genetici multipli.
Alcuni mesi fa un gruppo di ricercatori inglesi e canadesi ha riordinato tutte le ricerche genetiche sull’argomento, rilevando un legame stretto fra il gene SHANK, le neurexine e le neuroligine, due proteine conosciute per il ruolo nell’adesione sinaptica. Le neuroligine sembrano coinvolte nell’avviare la formazione pre-sinaptica e nel mantenere l'equilibrio tra segnali inibitori ed eccitatori, interagiscono con le β-neurexine durante la sinaptogenesi.

RIFERIMENTI

- Leblond CS1, Heinrich J, Delorme R, Proepper C, Betancur C, Huguet G, et al. Genetic and functional analyses of SHANK2 mutations suggest a multiple hit model of autism spectrum disorders. PLoS Genet., 2012 Feb;8 (2):e1002521.
- Patel S, Roncaglia P, Lovering RC. Using Gene Ontology to describe the role of
the neurexin-neuroligin-SHANK complex in human, mouse and rat and its relevance
to autism. BMC Bioinformatics. 2015 Jun 6;16:186.



Micaela Piva Merli e Marco O. Bertelli