CREA - Centro di Ricerca e Ambulatori

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02/06/2021
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24/02/2021
Congresso Nazionale SOPSI - 24-27 febbraio 2021




 
29/03/2010

mGluR: UN NUOVO PROTAGONISTA NELLA GENESI DEI DEFICIT COGNITIVI

Nella Sindrome dell’X Fragile, una delle sindromi ereditarie più frequenti includenti disabilità intellettiva e disturbi dello spettro autistico, è stata ripetutamente individuata la perdita di FMRP, una proteina che regola l’RNA messaggero nei suoi processi di traduzione dell’informazione genomica. L’ipotesi prevalente che lega la proteina alle funzioni cognitive è che un recettore glutammatergico (mGluR), interferente sul controllo sinaptico, controlli la funzione di FMRP nella regolazione della trascrizione proteica locale, a sua volta responsabile della modulazione della potenza di trasmissione sinaptica.
Repicky e Broadie del Dipartimento di Scienze Biologiche dell’Università Vanderbilt di Nashville (USA) hanno testato la relazione fra FMRP e mGluR nella regolazione della funzione sinaptica utilizzando un sistema di registrazione fine del voltaggio della giunzione neuro-muscolare glutammatergica in esemplari di Drosophila Melanogaster affetti da una condizione neurologica paragonabile a quella dell’X Fragile umano. Secondo i loro risultati i recettori mGluR farebbero parte di un circuito riverberante di controllo, verrebbero saturati da eccessi di glutammato durante le trasmissioni ad alta frequenza e modulerebbero l’eccitabilità sinaptica. FMRP funzionerebbe invece sopprimendo la traduzione delle proteine che regolano l’eccitabilità sinaptica. La rimozione del regolatore della traduzione sembrerebbe compensare parzialmente la perdita del recettore e viceversa.
Molti altri studi hanno confermato che molte sinapsi eccitatorie presentano recettori mGluR alla periferia della superficie postsinaptica e che un'attivazione di recettori mGluR, nella fattispecie del gruppo 1, viene registrata costantemente in risposta ad intense attività. Questa attivazione darebbe il via ad una regolazione plastica a lungo termine della trasmissione sinaptica in molte regioni del cervello, tra cui la neocorteccia, l'iippocampo, il mesencefalo, lo striato ed il cervelletto. Nel permettere questa 'depressione sinaptica a lungo termine (LTD)' i recettori mGluR di gruppo 1 giocherebbero un ruolo determinante nei cambiamenti neuroplastici che sottendono molti comportamenti e molte funzioni cognitive, soprattutto apprendimento e memoria.
Nel rivedere la recente produzione scientifica sull'argomento, Lüscher e Huber, del Dipartimento di Neuroscienze dell'Ospedale Universitario di Ginevra (Svizzera), hanno evidenziato un forte legame della LTD indotta da mGluR con la condizione di disabilità intellettiva e di autismo, indipendentemente dalla specificità della diagnosi sindromica. Il meccanismo sembra implicato anche nella genesi della malattia di Alzheimer, del morbo di Parkinson e nella dipendenza da sostanze.
Altri studi degli ultimi anni permettono di identificare mGluR come un possibile bersaglio per gli interventi terapeutici. Le ricerche di Dölen ed dei suoi collaboratori del Dipartimento di scienze psichiatriache e dello sviluppo dell'Università Stanford di Palo Alto (California) hanno evidenziato che in molti modelli animali il difetto nucleare della sindrome può essere corretto con una down-regulation di mGluR5. Adesso la ricerca cerca di verificare se antagonisti di mGluR o altre sostanze ad azione simile possano effettivamente curare le disabilità cognitive dell'uomo.

RIFERIMENTI

- Repicky S, Broadie K. Metabotropic glutamate receptor-mediated use-dependent down-regulation of synaptic excitability involves the fragile X mental retardation protein. J Neurophysiol. 2009 Feb;101(2):672-87.
- Lüscher C, Huber KM. Group 1 mGluR-dependent synaptic long-term depression: mechanisms and implications for circuitry and disease. Neuron. 2010 Feb 25;65(4):445-59.
- Dölen G, Carpenter RL, Ocain TD, Bear MF. Mechanism-based approaches to treating fragile X. Pharmacol Ther. 2010, Mar 17.



Marco Bertelli